子宫年龄影响胚胎的健康和存活率

近期发表在《NatureCommunications》杂志上的一项研究表明，胎盘缺陷是造成老龄鼠生殖衰退的主要原因。哺乳动物的生殖力随着母体年龄的增长而下降，主要是因为卵母细胞染色体分离异常的情况随着年龄呈指数增加。然而，对于大龄产妇和老龄鼠来说，在没有核型异常的情况下，许多怀孕并发症和胎儿出生缺陷依旧也很频繁，包括流产，晚期胎儿和围产期死亡，死胎，早产和极端早产，出生体重低等。

　　这项最新研究表明，胎盘除了有支持胎儿生长的重要作用外，胎盘发育与特定器官系统的形成密切相关，尤其是心脏。老龄雌性小鼠的胚胎异常发育是因为胎盘存在缺陷，造成这种缺陷的原因，一是衰老子宫对激素的应答反应钝化，二是子宫基质的蜕膜反应不充分。 　　研究人员分别探究了胚胎（卵母细胞来源的）与母体（子宫环境）效应对胚胎发育的影响。实验的雌性小鼠分为年轻对照组（6-12周）和老龄组（43-47周），结果显示，年轻对照组小鼠产生的胚胎及后续胎儿发育一切正常，而老龄鼠组的一部分胚胎在大小和发育阶段特异性标志（如眼睛色素沉着）方面看起来正常，但仔细观察，会发现平均每组中至少三分之二的胚胎表现出不同程度的发育异常。最常见的缺陷是胎儿生长迟缓，另外，还出现了心脏水肿，脑和神经管闭合缺陷，血管缺陷。 　　进一步研究表明，老龄鼠怀孕并发症中的大多数并不是由于卵母细胞“老”的原因，这些情况的产生确实都是胎盘缺陷造成的。对怀孕11.5天（E11.5）时胎盘的蜕膜情况进行分析，蜕膜分化的关键调节因子发生异常（如Bmp2，Gdf10，前列腺素D和E受体），参与雌激素诱导子宫的主要生长因子之一的Igf1在脱膜反应时也显著下调。 　　值得注意的是，在蜕膜化反应中，Lif和Egf等发挥关键作用的生长因子的丰度与其受体Lifr和Egfr，Pgr和Esr受体以及磷酸化活性形式pEsr的表达在老龄组小鼠子宫中也都出现异常。母体年龄影响子宫基质细胞的激素释放，干扰了正常的靶基因激活，最终母体就不能产生一个维系胎盘功能和胎儿正常发育所需的精准环境。 　　总的来说，这项研究指出了老化的子宫环境是影响老龄鼠繁殖衰退的一个重要原因。对于人类而言，高龄产妇生殖能力的风险，除了卵子老化这个被普遍认知原因外，人们也逐渐关注到子宫健康状态上来，但具体的分子机制还有待进一步研究。